Synopsis:

Dans un passé lointain, un vaisseau extraterrestre arrive sur Terre. Un être humanoïde y est déposé et s'y sacrifie en absorbant un liquide noir sous l'effet duquel son corps se désagrège, répandant son ADN dans un cours d'eau. En 2089, l'archéologue Elizabeth Shaw et son compagnon, Charlie Holloway, découvrent, sur l'île de Skye en Écosse, une peinture préhistorique figurant un humanoïde désignant six étoiles, peinture quasi-identique à des représentations picturales découvertes chez d'autres civilisations datant d'autres époques. En 2093, une expédition scientifique est organisée par la société Weyland, qui envoie un vaisseau, le Prometheus (Prométhée), et ses dix-sept membres jusqu'à une lune lointaine appelée LV-223 et censée être l'endroit indiqué sur les images. Le voyage dure deux ans pendant lesquels l'androïde David 8 surveille le vaisseau alors que l'équipage est en biostase. À l'approche de la destination, David 8 réveille les autres membres de l'équipage. Shaw et Holloway leur expliquent le but du voyage : explorer une planète probablement peuplée d'extraterrestres qu'ils nomment les « Ingénieurs », qui seraient responsables de la création de l'humanité. Le vaisseau se pose près d'un immense dôme artificiel, et plusieurs membres de l'équipage explorent l'intérieur du bâtiment. Ils y trouvent le corps décapité d'un Ingénieur, mort deux mille ans plus tôt, et une grande salle parsemée d'urnes et ressemblant à un temple. Une statue monumentale y représente une tête d'humanoïde, et des fresques étranges figurent notamment des xénomorphes. Une tempête qui approche les force à retourner au vaisseau. Shaw et Holloway emportent la tête de l'Ingénieur tandis qu'en cachette David emporte une urne dans un sac. Le géologue Fifield et le botaniste Milburn, perdus dans le temple, sont forcés d'y rester en attendant que la tempête se calme. Sur le vaisseau, Shaw et la scientifique Ford étudient la tête. Elle est composée d'un casque qui recouvre une tête humanoïde de grande taille. Elles découvrent que l'ADN est identique à celui de l'espèce humaine. Pendant ce temps, David ouvre l'urne et y découvre des fioles contenant un liquide noir. Sur l'ordre d'un homme caché dans le vaisseau, David infecte Holloway avec le liquide noir. Holloway et Shaw ont des rapports sexuels ; on apprend à cette occasion qu’Elizabeth Shaw est stérile. Pendant ce temps, au temple, Milburn est attaqué par une créature ressemblant à un serpent. Exerçant une pression considérable, le serpent arrive même à lui casser un bras. Fifield coupe la créature en deux et est aspergé de son sang acide. Il tombe dans le liquide noir qui s'écoule des urnes. La créature s'introduit alors dans la bouche de Milburn et le tue. Une fois la tempête dissipée, l'équipage retourne au temple et y trouve le corps mutilé de Milburn. Parti de son côté, David découvre ce qui semble être le poste de commandement d'un vaisseau spatial contenant une carte stellaire désignant la Terre, ainsi que le corps en biostase d'un Ingénieur encore vivant. Holloway, infecté, est en proie à des crises et des convulsions. L'équipage retourne en hâte au vaisseau. Vickers refuse de faire entrer Holloway, pour éviter toute contagion. Malgré les cris de Shaw, Holloway supplie Vickers de le tuer, ce qu'elle fait avec un lance-flammes. Shaw se réveille ensuite à l'infirmerie, où elle apprend qu'elle est enceinte de trois mois malgré sa stérilité et ses deux années passées en sommeil. David lui apprend qu'il s'agit en fait d'une créature extraterrestre. Il veut la mettre de force en biostase pour ramener la créature en l'état sur Terre et l'étudier. Shaw parvient à s'échapper, elle utilise une machine capable de procéder automatiquement à des opérations chirurgicales et fait extraire de son utérus une créature tentaculaire. En état de choc, Shaw découvre Peter Weyland, confiné dans les quartiers de Vickers (qui s'avère être sa fille). Le vieil homme était resté secrètement en biostase, économisant ainsi le peu de vie qui lui reste. Il explique vouloir utiliser la technologie des Ingénieurs pour accéder à l'immortalité. Au même moment, le corps mutant de Fifield se présente devant le vaisseau, attaque l'équipage et tue un certain nombre de ses membres avant d'être abattu au lance-flammes par le capitaine Janek et son copilote. Janek suggère ensuite à Shaw que la planète a été utilisée par des Ingénieurs comme base militaire dans le but de maitriser leur arme biologique : le liquide noir. Une nouvelle expédition est lancée par Weyland (qui se fait doter de jambes en exosquelette pour l'occasion) pour réveiller le dernier Ingénieur de sa biostase. Aussitôt réveillé, ignorant toute tentative de communication de la part des humainsnote 1, celui-ci décapite David, tue Weyland ainsi que les autres personnes présentes. Seule Elizabeth Shaw en réchappe et parvient à regagner l'extérieur. Par radio, elle informe Janek et les pilotes Chance et Ravel que le vaisseau extraterrestre compte se rendre sur Terre pour exterminer l'humanité. Alors que Vickers ordonne aux pilotes de rentrer sur Terre, Shaw les convainc de détruire le vaisseau extraterrestre qui s'apprête à quitter la planète. Les pilotes se sacrifient en jetant le Prometheus contre le vaisseau extraterrestre tandis que Janek fait savoir à Meredith Vickers qu'elle peut quitter le vaisseau en s'éjectant pour aller récupérer son module de survie qui a été éjecté auparavant sur la planète. Le vaisseau des Ingénieurs s'écrase alors au sol, tuant Vickers. Shaw est protégée par un rocher mais, à court d'oxygène, elle retourne à l'épave du module de survie de Vickers. Elle y retrouve, coincée dans une salle, la créature qu'elle avait auparavant extraite de son utérus et qui depuis a grandi de façon spectaculaire. L’Ingénieur survivant réapparaît et attaque Shaw, qui ouvre alors une porte libérant la créature, qui se saisit de l'Ingénieur. Shaw s'introduit ensuite dans le vaisseau écrasé pour récupérer les restes de David, toujours en fonctionnement. David lui indique qu'il existe plusieurs vaisseaux sur la planète. Elle lui demande alors de la conduire à un autre vaisseau pour enfin s'échapper et rejoindre la planète où vivent les Ingénieurs. Shaw veut comprendre pourquoi ils souhaitent détruire l'humanité alors qu'ils l'ont eux-mêmes créée.